t淋巴细胞为何T淋巴细胞不能有效杀伤肿瘤细胞？

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t细胞(紫色)和树突细胞(蓝色)相互作用。土元cell.com
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免疫系统是保障人体健康的“国防力量”。当病毒、细菌、寄生虫等病原体等“敌对分子”侵入机体时，负责巡逻“边界”的巨噬细胞、树突状细胞等“侦察兵”首先发现并抓捕“敌人”。“侦察兵”处理完“敌人”后，会把“敌人”的“特征照片”——表位挂在细胞表面的MHC分子上，跑到淋巴结向“特种兵”T细胞报告。t细胞识别“特征照片”后激活增殖，根据“照片”准确打击“敌人”。

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t细胞活化和耐受的分子机制，刘新东，，免疫学杂志2011年第241卷:133-144
而T细胞的激活依赖于它接收到的共刺激信号和共抑制信号，即“油门”和“刹车”系统(图1)。“节流”可以保证t细胞对“敌人”入侵的快速反应；“制动”保证了T细胞对正常人体组织的友好。
我们知道T细胞对肿瘤细胞也是束手无策的，主要是因为这些T细胞表面的“刹车”分子(如PD-1)表达增加，而“加速器”分子不足，导致T细胞功能障碍，主要表现为T细胞耐受、无反应或衰竭的形式，但与T有关。
最近，清华大学医学院教授陈东领导的研究小组通过在基因组水平上分析耐受T细胞(Ttol)，发现核受体NR4A1是T细胞功能障碍的关键调节因子。相关研究发表在2月28日的《自然》网上。
早在2006年，陈东团队就建立了体外细胞培养系统[2]。其中，“侦察兵”抗原呈递细胞只有“刹车”，没有“油门”，存在功能缺陷。t细胞被这些缺陷细胞刺激，转化为耐受细胞。通过分析这些耐受T细胞的基因表达，研究人员发现，与其他正常激活的T细胞相比，总共有2357个基因仅在耐受T细胞中特异性表达。
研究人员发现，耐受的T细胞中有112个基因，其中一个是Nr4a1。
随后，研究人员通过动物模型获得了体内耐受的T细胞，并发现NR4A1表达上调。当NR4A1在t细胞中人工过表达时，活化相关基因在t细胞中的表达降低，而Anergy相关基因的表达显著增加。而小鼠Nr4a1基因缺失后，T细胞的耐受性消失，促进T细胞活化的免疫因子(如IL-2、IFN-g)产生增多。
更重要的是，研究人员发现，肿瘤组织浸润的抗原特异性T细胞的活性与NR4A1的表达水平呈负相关。在抗PD1治疗下，t细胞活性增加，NR4A1表达下调。在将缺乏Nr4a1基因的肿瘤特异性t细胞转移到荷瘤小鼠后，发现肿瘤几乎完全消除，并且这些t细胞表面的“制动”分子的表达显著降低。在病毒感染实验中，研究人员发现，Nr4a1基因缺失后，T细胞的分化和增殖加快，T细胞的功能缺陷受到抑制。

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NR4A1作为调节T细胞功能障碍的核心信号通路。(资料来源:刘新东等，自然)
最后，研究人员确定了NR4A1的靶点，发现NR4A1可以竞争性地占据转录因子AP-1的位点，降低AP-1的生物学功能。但之前的报道指出，AP-1功能的不足会导致T细胞反应能力下降[3]。
简单来说，这项研究发现了一个以NR4A1为核心的调节T细胞功能障碍的环路(图2)。值得一提的是，《科学》和《自然免疫学》都发表过文章，认为NR4A1在有功能缺陷的T细胞中高度表达[4，5]。结合陈东团队的研究发现，NR4A1调节通路可能是未来相关疾病治疗的新靶点。
主要参考文献:
[1]刘新东，，惠平路。全基因组分析确定NR4A1是Tcell功能障碍的关键介质。自然2019。doi.org/10.1038/s41586-019-0979-8