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健康知识|怎样让肺纤维不发展，肺纤维化临死前的15个征兆( 三 )

小知识



2 治疗进展

治疗上的突破总是伴随着发病机制的阐明 。 近年来对IPF的发病机制研究有了较大的进展 。 目前认为 ， 由肺常驻细胞及浸润的炎性细胞释放的多肽介质或细胞因子刺激肺成纤维细胞增殖 ， 胶原等细胞外基质（ECM）合成增多 ， ECM在肺内过多的沉积导致肺泡壁及间质发生纤维化 。 因此 ， 抗细胞因子生物学作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞增殖及过度分泌胶原的抗纤维化药物在理论上可干预肺纤维化的形成和发展 ， 成为当今研究肺纤维化治疗的两大热点 。

2.1 细胞因子拮抗剂 多种细胞因子参与肺纤维化的形成 ， 主要有TNF-α、TNF-β、血小板源生长因子（PDGF） ， 胰岛素样生长因子（IGF-1）、IL-1和IL-8等 ， 这些细胞因子形成一个复杂而多变的网络 ， 促使肺纤维化的形成 。 我们在体外观察到的细胞因子的功能并不完全等同于它们在体内所发挥的生物学作用 ， 不同的靶细胞表型对细胞因子的反应也不尽相同 。 因此 ， 为指导用于临床的细胞因子拮抗剂的研究与开发 。 Coker等[7]提出一个筛选关键性致纤维化细胞因子的标准：①该细胞因子应能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原；②该细胞因子在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高；③该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度 。 目前 ， 完全符合以上3个条件的细胞因子只有TNF-α和TNF-β ， 它们的拮抗剂可以是其相应的抗体、受体抗体和可溶性受体等制剂 。

国外已将TNF-α单克隆抗体试用于临床治疗 ， 对脓毒性休克[8]、急性移植物抗宿主病[9]及类风湿性关节炎[10]等疾病有一定疗效 。 由于目前使用的抗TNF单抗大都是鼠源性的、重复使用后已有个别患者出现了轻微的人抗鼠抗体应答（HAMA） ， 现在已有人通过应用手术切下的人的淋巴结或分离的人淋巴细胞建立人的抗体库 ， 为得到人源性的TNF抗体提供了条件 。 另外 ， 有关TNF受体抗体及其可溶性受体也正在研究之中 。

;TGF-β是迄今发现的细胞外基质沉积最强的促进剂 。 除了刺激成纤维细胞增殖及分泌胶原外 ， 它还能抑制胶原的降解 ， 用TGF-β抗体治疗博莱毒素致肺纤维化大鼠也显示出较好的疗效[11] 。 目前已有TGF-β1受体拮抗剂 ， 其抗纤维化作用还有待进一步的研究 。 甘露糖-6-磷酸盐可与TGF-β竞争性地结合甘露糖-6-磷酸盐受体 ， 防止TGF-β的激活 ， 该药目前已进入临床试验阶段 ， 以评价其在减轻皮肤创伤瘢痕形成中的疗效 。

其它细胞因子如PDGF和IGF等 ， 在肺纤维化实验动物模型的肺组织内也有不同程度的增高 ， 而且表现出一定的促成纤维细胞增殖和分泌胶原的作用 ， 但这些研究都尚处于体外实验水平 ， 不完全符合Coker等指出的3个条件 。 随着对细胞因子研究的不断深入 ， 必将会有更多的细胞因子拮抗剂加入到治疗肺纤维化的行列中来 。

2.2 抗纤维化制剂 虽然已明确一些炎症介质参与了肺泡炎及纤维化的形成 。 但是 ， 作为最有效的抗炎药-糖皮质激素似乎并没有能阻止肺泡炎向肺纤维化的发展 ， 其治疗失败的原因可能为IPF患者在确诊时 ， 肺内病变大多已处于纤维化期 ， 而非活动性的肺泡炎期 。 这为临床使用抗纤维化药物治疗IPF提供了理论依据 。 秋水仙碱被认为是抗纤维化的有效药物之一 ， 其治疗机制主要有：①可使多种酶的改变恢复正常水平 ， 使胶原合成趋势于正常 ， 胶原Ⅰ和胶原Ⅲ的比例也接近正常[12] 。 ②抑制纤维化连接蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放[13] 。 ③一定的抗炎作用 。 Peters等[14]总结了23例IPF患者应用秋水仙碱治疗的结果 ， 22%患者临床表现和肺功能有了改善 ， 39%的患者病情稳定无发展 。 值得注意的是这23例患者中有18例是用过激素治疗仍进行性恶化者 ， 所以疗效还是令人满意的 。 Willam等[15]单用秋水仙碱治疗22例UIP（寻常型间质性肺炎）患者 ， 并与单用强的松治疗病情相似的22例UIP患者进行了回顾性比较 ， 结果发现两药的疗效无明显差异 。 但是患者对长期服用秋水仙碱表现出良好的耐受性 ， 除轻度腹泻外 ， 几乎没有其它副作用 。 鉴于以上研究的病例数较少 ， 对秋水仙碱治疗肺纤维化的效果尚需进一步的临床观察 。

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