贞观四年（630） ， 唐太宗遣李靖平定东突厥 ， 俘虏颉利可汗 ， 解除了北边的威胁；九年 ， 平定吐谷浑 ， 俘其王慕容伏允；十四年 ， 又派侯君集平定高昌氏 ， 于其地置西州 ， 并在交河城（今新疆吐鲁番西）置安西都护府 。 唐太宗对东突厥降众及依附于突厥的各族执行比较开明的政策 ， 受到他们的拥戴 ， 因而被尊为“天可汗” 。 十五年以江夏王李道宗送文成公主和亲于吐蕃的赞普松赞干布 ， 发展了汉、藏两族间的经济文化交流 。
但唐太宗晚年还亲征高句丽 。 唐太宗最初立长子李承乾为太子 ， 后来又爱重第四子魏王李泰 ， 李承乾由此产生了夺嗣之惧 ， 企图发动政变刺杀李泰 ， 没有成功 ， 被废为庶人 。 唐太宗为防止身后发生兄弟仇杀的悲剧 ， 贬魏王李泰 ， 改立第九子晋王李治为太子 ， 即以后的唐高宗 。 武德九年（626年）8月 ， 因唐朝发生玄武门之变 ， 政局不稳 ， 东突厥伺机入侵 ， 攻至距首都长安仅40里的泾阳（今陕西咸阳泾阳县） ， 京师震动 。 此时 ， 长安兵力不过数万 ， 刚刚即位的唐太宗李世民被迫设疑兵之计 ， 亲率高士廉、房玄龄等6骑在渭水隔河与颉利可汗对话 ， 怒斥颉利、突利二可汗背约 。
《唐语林》记载唐太宗“空府库”赠予颉利可汗金帛财物 ， 以求突厥退军 ， 并与之结“渭水之盟” ， 唐太宗于629年八月任命李靖、李积、柴绍、李道宗等为行军总管 ， 出兵征讨东突厥 。 630年三月颉利兵败被俘 ， 东突厥灭亡 。 去世 贞观二十二年（648年）正月 ， 唐太宗撰写《帝范》十二篇颁赐给太子李治 。 贞观二十三年（649年） ， 唐太宗得了痢疾（一说是服用丹药暴病） ， 医治最终无效 ， 命太子李治到金掖门代理国事 。
贞观二十三年五月廿六己巳日（649年7月10日）李世民驾崩于终南山上的翠微宫含风殿 ， 享年50岁 ， 在位23年 ， 初谥文皇帝 ， 庙号太宗 ， 647年加谥文武圣皇帝 ， 749年加谥文武大圣皇帝 ， 754年加谥文武大圣大广孝皇帝 ， 葬于昭陵（位于今中国陕西省礼泉县东北50多里山峰上） 。
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