孙权闻言大喜， 对周瑜说：“老贼欲废汉自立久矣， 陡忌二袁、吕布、刘表与孤耳 。 今数雄已灭， 惟孤尚存， 孤与老贼， 势不两立 。 君言当击， 甚与孤台， 此天以君授孤也”(《三国志·吴书·周瑜传》) 。
当夜， 周瑜为了坚定孙权的信心， 消除他的疑虑， 又单独进谒 。 他对孙权说：“大臣们一见曹操的战书上写有水步兵八十万， 心中恐惧， 也不认真推测一下虚实， 就提出了降敌的见解， 这是没道理的 。 现在， 我们可以认真地估算一下， 曹操所带的中原士兵， 最多十五、六万， 而且是经过长途跋涉、疲惫不堪之众；收降刘表的人马， 最多不过七、八万， 而且这部分人尚心怀观望、怀疑， 并未一心一德 。 曹操统御着这些疲惫病弱、狐疑观望的士兵， 人数虽多， 何足畏惧?我们只要有精兵五万就完全可以战胜他 。 请您不要迟疑， 不要有所顾忌 。 ”
孙权听了， 大受感动， 拍着周瑜的背说：“公瑾之言， 大合我心！张昭等人， 顾惜家人妻小， 只为小我考虑， 真让我失望 。 只有你与鲁肃的看法跟我一致， 这是老天让你们二人来辅助我的!五万人， 一时难以凑全 。 但我已选好三万人马， 船只粮草和各种战具也已准备妥当， 你和鲁肃、程普马上就可以带兵出发 。 我会继续调发人众、粮草， 做你的后援 。 你能一战破曹， 当然好， 假如遇到挫折， 就回来找我， 我将与曹操决一死战!”
时刘备欲率军渡江， 与鲁肃在当阳相遇， 共图计策， 刘备于是进住夏口， 派诸葛亮谒见孙权， 孙权与刘备遂结成联盟， 共同抗曹 。
孙权任命周瑜为左督， 统军三万 。 程普为右督， 鲁肃为赞军校尉， 协助周瑜 。 周瑜和刘备部队会师， 沿江而上， 与曹军在赤壁相遇 。 曹军新到江南， 不服水土， 疾病流行， 士气低落 。 刚一接战， 立即败退， 只好驻扎在江北， 想等冬天过后， 第二年春天再战；周瑜所部， 初战获胜， 士气振奋， 驻扎在南岸 。
曹营将士， 好多人不习水性， 为了克服这一弱点， 曹操下令把战船用铁索锁在一起， 上面铺上木板， 连接成水上营寨， 以便利行走 。 他自以为得计， 称这些船为连环船 。 看到这种情况， 周瑜部下老将黄盖献计：“今寇众我寡， 难与持久 。 然观操军船舰， 首尾相接， 可烧而走也”(《三国志·吴书·周瑜传》) 。 周瑜认为黄盖说得有理 。 便选蒙冲斗舰数十艘， 里面装满柴草， 浇上油脂， 外面用帐幕包裹， 插上牙旗， 做好火攻的准备 。
黄盖先派人送信给曹操， 信中说：“我世受孙氏厚恩， 地位待遇本不低卑， 但是， 为人当识时务 。 孙氏要用江东六郡山越之人与中原百万之众对抗， 众寡悬殊， 胜负已定 。 江东士吏， 不分贤愚， 均知此理 。 只有周瑜、鲁肃执意如此 。 ”他还在信中表示：“交锋之日， 盖为前部， 当因事变化， 效命在近 。 ”
周瑜选择了一个刮东南风的夜晚， 命令黄盖带领数十艘战船(每一战船后拖一只小船， 以备放火人员后退时使用)， 乘风向曹营进发 。 曹军以为黄盖真来投降， 毫不防备， 只是指点观看 。 船队行到距离曹军水寨一里左右， 黄盖下令各船同时点火 。 “时风盛猛， 悉延烧岸上营落 。 顷之 。 烟炎张天， 人马烧溺死者甚众， 军遂败退， 还保南郡”(《三国志·吴书·周瑜传》) 。 曹操留曹仁守江陵， 自己返回北方(参见赤壁之战) 。
周瑜又与程普进军南郡， 和曹仁隔江相持 。 两军尚未交锋， 周瑜先派甘宁前去占据夷陵 。 曹仁分出一部分兵马包围了甘宁， 甘宁向周瑜告急 。 周瑜采用了吕蒙的计谋， 留下凌统守卫后方， 亲带吕蒙去救甘宁， 解除了甘宁之围 。 周瑜率兵屯驻北岸， 约定日期大战曹仁 。 周瑜亲自骑马督战， 被飞箭射中右胁， 伤势严重， 退兵回营 。 曹仁闻周瑜卧病在床， 亲自督帅士兵上阵攻击吴兵 。 周瑜奋身而起， 巡视各营， 激励将士， 用命杀敌， 曹仁只好退走 。
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