祁海团队发现新的T细胞活化途径
责编 | 酶美
免疫记忆是机体抵御病原再次入侵的重要免疫机制 。机体初次免疫反应后产生异质性的记忆CD8 T细胞 ， 包括在血液组织间循环的效应记忆T细胞（TEM） ， 在次级淋巴器官中循环的中心记忆T细胞（TCM） ， 和在组织中长期驻留的组织驻留性T细胞（TRM） 。越来越多的证据表明TRM在有效对抗组织区域感染过程中发挥至关重要的作用 ， 但是TRM细胞在初次免疫反应中的生成路径仍有许多未解之谜 。区别于传统意义的、经历过抗原特异的免疫反应产生的记忆T细胞 ， 从未经历过任何免疫反应的小鼠中也会存在一群具有记忆细胞特征的细胞 ， 之前研究表明它们通过识别自身抗原产生 ， 被命名为虚拟记忆T细胞（TVM） 。在外来抗原刺激下 ， TVM细胞具有与幼稚T细胞（TN）或真正记忆T细胞不同的功能特性 ， 但TVM细胞中是否存在具有不同功能的亚群以及多克隆状态的TVM细胞如何参与组织区域免疫并不清楚 。
2021年8月6日 ， Science Immunology杂志在线发表了清华大学免疫学研究所祁海教授课题组题为 Virtual memory T-cells orchestrate extra-lymphoid responses conducive to resident memory 的研究论文 。该研究发现机体识别自身抗原产生的异质性虚拟记忆T细胞在区域组织免疫应答中介导先天性及获得性免疫反应新机制 ， 为设计基于CD8 T细胞的对抗肺部感染的疫苗提供新思路 。
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使用流感病毒对无特殊病原体（SPF）的小鼠进行肺部感染 ， 祁海组研究者们惊奇地发现早于感染后18小时有大量的TVM细胞入侵组织 ， 由于细胞进行组织入侵依赖于趋化因子受体 ， 通过体外筛选 ， 研究者们发现TVM细胞存在表达趋化因子受体CCR2的亚群 。并且在早期肺部入侵过程中CCR2阳性TVM细胞具有显著优势 。进一步通过基因敲除小鼠、骨髓重建嵌合小鼠等工具 ， 对这些组织入侵的TVM细胞功能进行探索 ， 发现这些细胞在病毒感染早期具有非常重要的控制组织病毒载量的功能 ， 这一功能主要是通过TVM细胞抗原非特异的先天性免疫特征所实现 。传统意义上T细胞的活化需要经历一个复杂的途径：组织接受病原感染后树突状细胞捕获抗原迁移至局部引流淋巴结中 ， 在淋巴结中活化TN细胞 ， 进一步分化成为效应T细胞后迁移回区域组织发挥效应功能 。但由于感染早期大量TVM细胞入侵组织 ， 研究者们猜测 ， 这一多克隆的细胞群体很可能存在克隆型可以直接识别组织中的抗原 ， 在组织中进行局部增殖而发育成为抗原特异的效应细胞 。祁海组研究者们通过抗体阻断结合单细胞测序方法证实了这一假说 ， 发现早期入侵组织的多克隆TVM细胞可以以次级淋巴器官非依赖的方式进行抗原特异增殖 ， 揭示了一条T细胞活化的新途径 。最后 ， 研究者们大胆猜测 ， 早期进入组织中的TVM细胞在组织中局部增殖最终可能会发育为TRM细胞 。通过多克隆及单克隆细胞过继转移实验 ， 祁海组研究者们发现TVM细胞不仅可以 ， 且具有更强的产生TRM细胞的能力 ， 该发现揭示了组织驻留性记忆细胞生成的新路径 。
据此 ， 祁海组研究者们发现了免疫记忆细胞新型异质性功能群体 ， 揭示了机体利用自身免疫性产生的TVM细胞对抗外来病原的新机制 ， TVM细胞可以作为先天性与后天性免疫的桥梁 ， 在免疫极早期进行免疫巡视 ， 效应期进行病原体特异性清除 ， 并以强于幼稚细胞的优势发育为TRM细胞对抗二次免疫反应 ， 为设计细胞疫苗提供新思路 。
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